明代是中国伊斯兰教传播最迅速最广泛的关键时间。元末，朱元璋起义于“回回窝”，宋元被贬至豫南淮西的色目人，已经形成一庞大的群体后裔，扩散至凤阳、定远、寿县、怀远、临淮，与开封，郑州穆斯林连成一片。朱元璋重视起用回回人参军，有三点优势：一是回回人文化素质高，人品好；二是回回人团结；三是回回人善习武、善骑马。事实证明朱元璋起兵神速，快速组成骑兵队伍，正是起用了常遇春、沐英、冯胜、兰玉、冯国用、马镇、丁德兴、胡大海、常荣、马聚成等回回人，成为明初将领，为朱元璋江山立下奇功。民间相传“十大回回保洪武”的说法是有根据的。朱元璋建立政权以后，对伊斯兰教采取友好宽容的态度，首先敕建净觉寺，安置归附的回回人，并御书《至圣百字赞》赞颂穆罕默德为“至贵圣人”。一大批回回功臣进爵封王，定居南京。如常遇春居住在常府街，府第前建起花牌楼和一座清真寺。各地的清真寺还纷纷将《至圣百字赞》刻碑立在寺内中，以表示朱元璋对伊斯兰教的重视，借助《至圣百字赞》保护自己。永乐五年，朱棣为苏州惠民寺特授敕谕：“所有官员军民一应人等，毋得慢侮欺凌。”该碑相同内容又见于泉州清净寺、松江真教寺等清真寺，成为伊斯兰教护教之文。笔者手中还有一本由中国回族文化教育基金会出版、台湾马明道编著的《明朝皇家信仰考初稿》，书中例举大量事实论证了朱元璋为回回人，从目前看来，这种观点还不能达到共识，只能表明朱元璋对中国伊斯兰教的广泛传播做过贡献。
明代，伊斯兰教在运河区域的重点传播与运河作为南北主要通商之路有着直接的关系，有着经商传统的穆斯林沿着运河城镇经商定居。首先在明朝的南北二京形成一定规模穆斯林的集中居住区，在南京多次重修扩建净觉寺、六合南门清真寺，又增建了回回营清真寺、花牌楼礼拜寺、汉西门清真寺、湖熟镇清真寺等。在北京牛街清真寺、东四清真寺，几经重修扩建后，又增加了西花市清真寺、锦什坊街清真寺、长营清真寺、苕帚胡同清真寺、三里河清真寺、张家湾清真寺、马驹桥清真寺、于家务清真寺、枣林庄清真寺、永乐店清真寺等，在河北省运河沿线创建了沧州清真北大寺、沧州建国清真寺、泊头清真寺、泊头清真东寺、泊头八里庄清真寺等。在山东境内始建枣庄清真寺、济宁东大寺、济宁柳行东寺、德州北营清真寺、临清老礼拜寺、大清真寺、临西洪官营清真寺、张秋清真东寺、枣庄清真寺、台儿庄北关清真寺等。在运河江苏段，清江(现为淮安)为什么会被人们称为运河之都?早在永乐五年(1407年)朱棣下令在清江浦镇创办清江船厂，以满足漕运对船舶的需求，共建有京卫、中都、直隶、卫河4个总厂，下设82处分厂。沿延运河20余里，每年能正常造船560艘左右。来自全国各地的造船工匠云集清江，也将各种信仰、宗教带至清江，集中全国水神庙宇在清江展现，来此经商造船的穆斯林建起清江第一座清真寺——清江古清真寺。景泰二年(1451年)设总督漕运都御史，驻淮安府，标志着淮安府成为运河漕运的中心地位。在扬州，永乐五年(1407年)米里哈只手持蒙、汉、阿3种文字书写的朱棣《敕谕》破天地大胆公开传教。信奉伊斯兰教者日益增多，并影响到菱塘地区。
在镇江被毁的古润礼拜寺迁址剪子巷扩建，明末镇江开始成为伊斯兰教经书出版地之一，称为镇江版。常州的清真寺始建于明初，据《武进县志》记载：“真教寺在池子巷，明初以西域归化夷人安插各府，其人犹守故教，不食犬豕，各府皆有寺。本寺初甚陋，万历年间知府马化龙，其先也归化人也，遂扩大之。”在运河之畔的苏州，明代时至少建有砂皮巷和丁家巷两处清真寺，更值得一提的是，赛典赤七世孙赛哈智于洪武二十六年专程太仓铁锚弄修建一座清真寺，方便来太仓经商和航运的穆斯林做礼拜。永乐年间，太仓作为郑和下西船队的集结地，更方便了以郑和为首的下西洋穆斯林官兵，完成伊斯兰教的“五功”。据目前所发现文献资料，赛哈智一生修建的西安、南京、太仓3座清真寺都与航海家郑和有着密切的联系，这是亲情、族情相结合的表现。
另外，在运河浙江段的嘉兴、杭州等地的许多清真寺也都始建于明代。明代伊斯兰教的广泛传播与明朝定都南京相关，数量可观的回回军驻扎南京，然后又随部队开拔到祖国各地，为了表示对大明王朝的顺诚之意，纷纷愿以南京为籍贯，以从“龙地”而来为荣耀。以致翻开众多回族家谱，都记载着祖籍南京“柳树湾、高石坎”，其实这两处地点都是明朝驻军所在地，“元代回回遍天下”演变成“金陵回回遍天下”。古代中国的交通有“北马南船”之说，自京杭大运河开通之后，南船也能北上。明代推行的屯耕政策，促进了运河沿线城镇穆斯林向农村迁移，形成运河农村地区伊斯兰教更广泛的传播，到明末，伊斯兰教在运河地区的传播，由线扩至成面的传播。
随着唐宋元明四代大批回民迁居京杭大运河沿线，繁衍生息，人口数量成倍数增长，出现了更多的回民村落。明末清初，伊斯兰教传播的一个显著特点是运河地区出现了一批“回儒”，他们是接受过很好的儒家文化教育的回族穆斯林，为了避免伊斯兰教逐渐衰微，回儒们旗织鲜明地提出伊斯兰教义必须同中国传统的儒家文化有机地结合起来，并提高到这是中国挽教挽族的唯一出路。这场伊斯兰教振兴运动的领袖人物，便是王岱舆、张中、伍遵契、刘智和马注。除了学者马注来自云南，其余4人都出生于运河的核心区域。他们目睹了大批穆斯林官员在入仕离教还是从教弃仕上进退两难的境地，例如海瑞、马文升等一批著名回族官员在寻找不出第三条道路时，便痛苦地与伊斯兰教疏远，最终完全离开伊斯兰教。再如，明初以常遇春为代表的一批回族高级将领，在他们归真后，朱元璋是按王位待遇厚葬的，墓前都安排了石人、石马，墓的形制变成圆形宝顶式。这种完全汉化的墓葬形式还表现在德州苏禄王墓、南京石子岗渤泥国王墓上。我们在南京将军山沐氏家族墓葬群还发现沐英的大墓中有带佛字的陪葬品。许多内地的穆斯林很难理解这一现象，更有学者直接怀疑明初一批回族将领的穆斯林身份。笔者结识一批沐英的后裔，的确有相当数量的沐氏后裔离开了伊斯兰教。但是居住在云南玉溪的沐氏一支，至今还保持伊斯兰教的信仰。
明代回族航海家郑和统率着各种宗教信仰的2.7万余名官兵，七次下西洋，各种信仰成为船员的精神支柱。郑和能将各种宗教“同舟共济”成功地组织领导成一支“和谐船队”成为明初最优秀的民族干部的典范，从而更彰显了伊斯兰教的宽容和大度。随着时间的推移，人们对郑和参与佛教活动、妈祖祭拜等活动有了新的理解，郑和在最后一次下西洋前夕，请求朝廷动用国库钱财重修南京净觉寺，始终坚持伊斯兰教的信念，最后以身殉职贡献给祖国的航海事业。
明清伊斯兰教在京杭运河经济发达地区与儒家文化强烈的碰撞，许多问题更加突现。一批“回儒”的产生是必然的。许多伊斯兰教的学者高度评价了这场运动，“一次真正的启蒙宣传运动，一次真正的护教图存运动，一次真正的归化鼎新运动。它对以后伊斯兰教在中国发展和兴旺，对回回民族共同体的强化和巩固都有着不可估量的重大意义”。
清末以来，八国联军侵略中国、太平天国农民起义，以致后来清代灭亡，抗日战争等动荡的政局，直接影响了运河沿线广大穆斯林的正常生活。例如在太平天国时期，南京历朝修建的36座清真寺均遭破坏，常州两座清真寺在“洪杨之变”中被毁，扬州、镇江、句容、丹阳、苏州数十所清真寺都毁于兵燹。这时运河地区伊斯兰教的传播更侧重于运河沿线农村的传播。
白寿彝教授早在1984年出版的《回族史论集》中就曾经说过：“杭州到通县、沿运河两岸各地形成一个回回聚居地带，其中，如杭州、苏州、丹阳、扬州和山东境内的一些地方，外加北京，在元时就有回回居住的，北方沧县和通县等地的回回，相传是‘靖难’之后由南方北迁的，这一长条的聚居地带，由山东境内的济宁、曹州和河南境内的开封、洛阳联系与陕西相通。在长江中下游、南京、安庆和武昌联系成一条线。这一条线，可以和运河联系起来。”由此可见，运河地区的回回民族的形成和发展，成为中国回回民族的重要组成部分。
在如何看待伊斯兰教在运河文化中的地位问题上，我们不仿看看安作璋教授在《中国运河文化史》中说过的一段话：“运河文化以其博大的包容性和统一性，广阔的扩散性和开放性，强大的凝聚力和向心力，不仅加强了中国传统思想文化发源地齐鲁地区与中原地区、江南地区的文化交融，更把汉唐的长安、洛阳，两宋的开封、杭州和金、元、明、清以北京为首的文化中心连为一体，不断减少区域文化和差异而呈现共同的文化特征，从而使各个区域文化融合为中华民族的多元一体的大一统文化；同时也使运河区域成为人才荟萃之地，文风昌盛之区。”
